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多肽合成試劑是多肽藥物和小分子化學(xué)藥物合成領(lǐng)域酰胺鍵構(gòu)建的核心試劑，其性能直接影響成鍵效率、產(chǎn)物純度和收率。傳統(tǒng)試劑面臨著合成效率較低，消旋化程度高，污染大等問題。本文將重點介紹一種新型的多功能試劑2-(叔丁氧羰基氧亞胺基)-2-氰基乙酸乙酯（Boc-Oxyma）的創(chuàng)新特性及其應(yīng)用優(yōu)勢。
Boc-Oxyma（結(jié)構(gòu)式見圖1）結(jié)合了Boc酸酐的氨基保護(hù)能力和Oxyma的偶聯(lián)活性，實現(xiàn)了保護(hù)試劑和偶聯(lián)試劑的雙重功效，其具有高穩(wěn)定性，低毒性，操作便捷性等優(yōu)勢，為綠色化學(xué)合成提供了新選擇。
圖1 Boc-Oxyma結(jié)構(gòu)式
1. 氨基保護(hù)試劑：突破傳統(tǒng)局限
叔丁氧羰基（Boc）保護(hù)基的常規(guī)引入方法主要依賴于二碳酸二叔丁酯（Boc酸酐）和鹵代甲酸酯類試劑，然而這些試劑存在穩(wěn)定性較差，純化困難等難點，相比之下，Boc-Oxyma憑借優(yōu)異的穩(wěn)定性，綠色環(huán)保以及廣泛的底物適用性等，展現(xiàn)出顯著的技術(shù)優(yōu)勢。具體而言：
廣泛的底物適用性：對于脂肪胺、芳香胺以及位阻胺（仲胺）均可實現(xiàn)有效保護(hù)，如圖2所示；
存在電子效應(yīng)調(diào)控：對于芳香胺而言，遵循芳香化合物的電子效應(yīng)規(guī)律，芳香胺鄰對位存在給電子基收率較高（90%以上），而吸電子基團(tuán)則會導(dǎo)致反應(yīng)收率降低；
試劑綠色環(huán)保：反應(yīng)過程中僅生成低毒副產(chǎn)物Oxyma，其可以回收循環(huán)使用，有效降低產(chǎn)廢，符合綠色合成化學(xué)的發(fā)展要求。
圖2 Boc-Oxyma參與的氨基保護(hù)實驗
2. 偶聯(lián)試劑：實現(xiàn)多元產(chǎn)物構(gòu)建
Boc酸酐同樣也是一種偶聯(lián)試劑，通過與羧酸形成混酐中間體，進(jìn)而與氨基/羥基等發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，然而此過程容易產(chǎn)生副產(chǎn)物。Boc-Oxyma則是通過活性酯的途徑，實現(xiàn)溫和高效偶聯(lián)。具體而言，技術(shù)優(yōu)勢表現(xiàn)為：
多種功能結(jié)構(gòu)的構(gòu)建：
① 以羧酸為底物：
Boc-Oxyma促進(jìn)的羧酸偶聯(lián)反應(yīng)，可高效構(gòu)建酯鍵，硫酯鍵及酰胺鍵等關(guān)鍵功能結(jié)構(gòu)。其對脂肪酸、芳香酸、長鏈酸、氨基酸等均展現(xiàn)出普適性的活化能力。以苯乙酸模型反應(yīng)為例，與芐醇、芐胺的偶聯(lián)效率可達(dá)90%以上。Boc-Oxyma的作用機(jī)制通過形成羧酸的Oxyma活性酯，繼而親核試劑進(jìn)攻，完成鍵合過程，如圖3所示：
圖3 Boc-Oxyma作用機(jī)制
② 以異羥肟酸為底物：
在Boc-Oxyma的參與下，異羥肟酸通過Lossen重排反應(yīng)得到相應(yīng)的異氰酸酯，在胺類親核試劑的作用下，室溫反應(yīng)即可得到對應(yīng)的尿素衍生物（如圖4所示），相較于傳統(tǒng)的Hofmann反應(yīng)需要高價碘、Curtius反應(yīng)涉及疊氮化物而言，更加安全溫和。
除此之外，在羥基和氨基共存體系中，室溫下可選擇性的與氨基反應(yīng)生成尿素衍生物，而醇/硫醇參與反應(yīng)時，需要DMAP催化和加熱的條件下才能得到相應(yīng)的氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯類化合物。
圖4 Boc-Oxyma介導(dǎo)的異羥肟酸偶聯(lián)反應(yīng)
立體選擇性調(diào)控：以三肽的合成實驗為例
Boc-Oxyma不僅具有高效的偶聯(lián)能力，在立體結(jié)構(gòu)的控制上同樣出色，在三肽合成消旋化對比實驗中，Boc-Oxyma表現(xiàn)突出，未檢測到消旋化現(xiàn)象，詳細(xì)見下表1：
表1 消旋化對比試驗
綠色可持續(xù)反應(yīng)體系
Boc-Oxyma體系在原子經(jīng)濟(jì)性和綠色環(huán)保等當(dāng)面表現(xiàn)突出：
①其參與的偶聯(lián)反應(yīng)等大都在室溫條件下進(jìn)行，能耗低；
②其副產(chǎn)物Oxyma可回收循環(huán)使用，利用率高，成本低；
③其余副產(chǎn)物（叔丁醇、二氧化碳）低毒，三廢排放量相對較少。
綜上，Boc-Oxyma通過“一劑多用”的特性顯著提升合成經(jīng)濟(jì)性，為多肽合成及其工業(yè)化生產(chǎn)提供個新的合成思路，具有重要的應(yīng)用價值和潛力。
經(jīng)過22年的不懈努力和積累，昊帆生物在全球多肽合成試劑領(lǐng)域持續(xù)深耕，現(xiàn)已發(fā)展成為具有廣泛定制產(chǎn)品覆蓋能力和顯著規(guī)?；a(chǎn)優(yōu)勢的領(lǐng)先企業(yè)。現(xiàn)具備多樣化規(guī)格的Boc-Oxyma產(chǎn)品供應(yīng)能力，滿足各類客戶的特定需求。我們誠摯邀請對該產(chǎn)品感興趣的客戶與我們聯(lián)系，以便進(jìn)一步了解產(chǎn)品詳情，并探討合作機(jī)會。
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